阿兹海默症(Alzheimer’s disease)可能是老人失智症(dementia)最主要的罪魁祸首了。去年，茱莉安摩尔在《我想念我自己》里诠释一位知名语言学家罹患早发性阿兹海默的故事;更早之前，渡边谦则在《明日的记忆》里，道尽阿兹海默症患者在日常生活酸甜苦辣里的挣扎。这些电影不仅描绘了阿兹海默症如何啃蚀患者健康时熟悉的日常，更让我们在观影时眼睁睁的看着主角在疾病纠缠下，目睹现有医药的困窘。但借由抗体免疫疗法，新药研发终于有了大幅度的进展！
你可能听过“乙型类淀粉蛋白”(amyloid β-peptide)。一直以来，讨论到阿兹海默症时，乙型类淀粉蛋白一直都是众矢之的。阿兹海默症患者的大脑最显着的特征之一，就是可以观察到由乙型类淀粉蛋白沈积，形成像是斑块状的病灶。二十五年前，借由定序唐氏症患者与阿兹海默症患者脑膜血管的检体，发现了乙型类淀粉蛋白这个难缠至极的家伙。隔一年之后，乙型类淀粉蛋白更被确定是阿兹海默症患者脑组织里沈积斑块的主要组成。自此，科学家开始怀疑，当大脑对乙型类淀粉蛋白的“产出”与“清除”失去平衡的时候，可能就是压垮大脑正常功能的最后一根稻草，使得患者的神经煺化症状，像是滚雪球一般愈滚愈大。
乙型类淀粉蛋白是由特定酵素切割类淀粉前驱蛋白(amyloid precursor protein)而来。而它也因此像是变装小丑一样，有许多种不同的异构物。在阿兹海默症里，最让大家咬牙切齿的是Aβ42。Aβ42单体会黏搭搭死缠在一起形成聚合体(oligomers)，然后变成像是纤维丝(fibrils)与斑块状(plaques)的沈积病灶。Aβ42的沈积会引起免疫发炎反应，然后像是被推倒的骨牌一样，引起神经细胞内构成微小管的一种蛋白质“淘蛋白”(Tau)过度磷酸化，而使淘蛋白一起打结。受到影响的神经细胞与神经突触就会逐渐产生功能异常，甚至死亡。
但乙型类淀粉蛋白与阿兹海默症之间是鸡生蛋还是蛋生鸡，一直在科学家之间有两派意见。支持定罪乙型类淀粉蛋白的一派，觉得靠打击乙型类淀粉蛋白，就可以扭转现今医疗在阿兹海默症治疗上一直处于下风的窘况。有许多的临床实验也一直在进行，但毕竟纸上谈兵的简单美好在现实里总是知易行难。
目前，针对乙型类淀粉蛋白的治疗策略之一，是希望可以研发出一款专门对抗它的抗体。尤其乙型类淀粉蛋白的沈积，往往比神经煺化症状出现的时间点要早好多年。在美好的想像里，科学家希望抗体可以发挥“迎头痛击”与“暗挖壕坑” 的技能。
在“暗挖壕坑”的策略里，希望抗体可以在周边血液里将乙型类淀粉蛋白中和掉。借由降低周边血液中的乙型类淀粉蛋白浓度，形成一股浓度差驱力，让大脑内的乙型类淀粉蛋白被强迫输出到周边血液中，使得大脑内乙型类淀粉蛋白浓度可以更低一些。
“迎头痛击”的策略则是希望输入的抗体可以直接进入大脑里面，结合上乙型类淀粉蛋白，然后让被抗体标识的乙型类淀粉蛋白可以被微胶细胞吞噬掉，或是借由脑嵴髓液与脑间质液间的交换而被清除掉。
但显然，不论是哪一种技能，都得看血脑障壁(brain blood barrier;常用简写BBB)的脸色。血脑障壁坐镇控管着什么物质、营养物可以通过血管壁，进入到大脑这个超重要的器官辖区，可以说是最严峻的海关与移民署了。“迎头痛击”策略需要抗体可以神色自若的通过血脑障壁，而“暗挖壕坑”则假设类淀粉蛋白可以被动地靠扩散作用穿梭自如。
但我们真的能够设计出一株抗体担此大任吗？据估计，在周边血液的抗体，只有大约0.1～0.2%的极其少数可以通透过血脑障壁，进入到大脑组织或是脑嵴髓液中。 但最近，一篇发表在Nature期刊的临床研究，有了过去二十五年来最大幅度的进展。
研究人员借由收集没有认知、记忆功能障碍的健康老年人周边血液检体，建立免疫淋巴球B细胞的资料库，试着搜寻哪个B细胞，可以分泌出能够专一性地辨认乙型类淀粉蛋白病灶的抗体。研究人员分离出一株单株抗体“aducanumab”，对有神经毒性的乙型类淀粉蛋白(包括聚合体与纤维丝)有极高的专一性结合力。在这篇研究中，他们招募了165位病人，分别有着轻度到中度的阿兹海默症，然后随机分到给药组与控制组。给药组的病人，再分成四组，试验不同剂量的aducanumab。病人接受为期一年多，每个礼拜一次的静脉输液。
而振奋人心的是，aducanumab不仅可以有效清除病人脑内的乙型类淀粉蛋白沈积，还有效延缓了病人神经系统煺化的临床症状。目前推估，aducanumab会这么有效，可能是因为它盯梢乙型类淀粉蛋白的专一性和亲和力都太强大了。因此，就算抗体跨越血脑障壁的效率很低，但是，弹无虚发的aducanumab还是威力无法挡。而且，根据这篇研究，aducanumab显然能够通过血脑障壁去大显神威。目前，临床试验第三期的研究也正在如火如荼的进行，让人满心期待aducanumab的好消息。而且，aducanumab的成功，无啻是对支持“乙型类淀粉蛋白是元凶”这一假说的阵营，有了最有力的背书;这对阿兹海默症的基础研究，也是很重要的贡献。
