今年诺贝尔奖生医奖，由美国科学家Michael Rosbash、Jeffrey Hall、Michael Young，因为对生理时钟研究的贡献，一同获得！
每年十月的第一个礼拜，因为诺贝尔奖的关系，每天都像等著看健达出奇蛋里面又掉出什么新玩具。今年的诺贝尔医学奖在开奖前，有人押宝这几年的当红炸子鸡 CRISPR，有人看好锋头如日中天的癌症免疫疗法。星期一大奖一开，奖落三位美国科学家，以肯定他们对生理时钟相关研究的贡献。而且这三位科学家从事的研究对象，是观察小小的果蝇飞飞飞的基础研究。虽出乎众人所料，得奖的这三位桂冠科学家 Michael Rosbash、Jeffrey Hall、Michael Young和果蝇研究，绝对是既实至名归、又众望所归。
虽然自 2013 年开始，这三位诺贝尔奖新得主就在各大奖上榜上有名，但美好的星期一早上那通诺贝尔委员会电话，还是没在算盘内。Rosbash 博士接到电话的时候，才清晨五点，说他当时睡得像猪一样，还以为家里有谁过世了。现职纽约洛克斐勒大学的 Young 博士更可爱，说他惊讶的连鞋子都不会穿了；然后想了想，穿鞋子前要先穿袜子；然后又想了想，发现，阿不对，穿袜前还得先穿裤子才可以啊。
Rosbash、Hall，与 Young 三人，在年轻的时候，抢着想先把调控生理时钟机转的基因给找到。而在比他们更早、更早前，科学家就发现一件很有趣的事。如果让老鼠、仓鼠这类夜行动物，在永远的黑暗里自在倘佯着生活，完全不给这些实验动物光照，老鼠、仓鼠的作息还是大抵以 24 小时为周期，误差可能在正负一到两分钟间。这很神奇吧？像是动物体内自有一个小小的时钟，滴答滴答地跟着地球自转周期一起摇摇摆摆旋转似的。于是，动物体内所内建的昼夜节律自此有了名字：拉丁文里的绕着转（circa）和天（dies），两相拼成了“circadian”这个字，也就是大家常常听到的生理时钟（circadian clock）。
在 1970 年代的时候，动物行为（例如累了睡、睡饱了清醒这件事）能否被基因左右，还是个让科学家吵翻天的事。但普遍的共识倒也同意，调控生理时钟的关键不在环境所给予的刺激里，而就在动物个体里。当时，美国加州理工学院Seymour Benzer 实验室的学生 Ron Konopka，利用致突变物诱发果蝇的基因体产生基因突变，然后再筛选哪些果蝇突变株的周期因此发生改变。Konopka当时筛选出三种果蝇品系，一种品系的周期变长（变成 28 小时），一种周期变短（变成 19 小时），另一种的周期则完完全全被打乱。但这三种突变株果蝇的基因突变，后来都被发现座落在同一处基因区块。Benzer、Konopka和其他科学家，把这个管着周期的基因叫做 period。
1984 年时，Hall 和 Rosbash 联手一起成功把 period 基因定序，当年十月将结果发表在《Cell》期刊。两个月后，Young 博士实验室的结果，也刊载于《Nature》上。有趣的是，period 基因所表现出来的蛋白质 PER，大部分都在细胞核内。Hall 和 Rosbash 仔细观察 PER 蛋白质和 mRNA 的表现量，发现其有起有落，周期大概也是 24 小时。后来，能跟 PER 蛋白一起合作、调控生理周期的其他基因、与蛋白质也相继被找到，陆续拼凑出了一个比较完整的机制。
简单来说，主要的关键角色除了 PER，还有 TIM 蛋白（由基因 timeless 而来）。PER 蛋白跟 TIM 蛋白在白天的时候，会在细胞质内被合成，随着两个蛋白质一直被生成，所形成的 PER-TIM 蛋白复合体浓度在细胞质内逐渐增加，最后会进到细胞核内。当 PER-TIM 蛋白复合体登堂入室到细胞核内之后，会把负责活化它们基因的转录因子 CLK 和 CYC 蛋白从 DNA 上踢掉。CLK 和 CYC 蛋白分别由 clock 和 cycle 基因所编码，也负责起始 PER 跟 TIM 两组 RNA 的转录。因此，当 PER 把 CLK-CYC 复合体从 DNA 上踢掉，也同时关掉了 PER 和 TIM 自身 RNA 的合成，于是，随着转录为 RNA 的量下降，PER 和 TIM 蛋白半衰期时间一到，也是是自有命数地被降解，细胞质内的PER 和 TIM 蛋白浓度也就又回归到基础线了。当 PER 和 TIM 蛋白浓度下降，CLK-CYC 蛋白复合体又可以生龙活虎的重操旧业，开始努力唧唧复唧唧，转录著 PER 和 TIM 的 RNA，于是，细胞质内的 PER 蛋白和 TIM 蛋白浓度，自然又上升拉！于是，许多蛋白彼此之间互相调控，也就周而复始的让生理时钟自有昼夜周期了。
生理时钟重要吗？这个大哉问如今已是毫无置疑。生理时钟不但调控著作息，生理代谢，更对免疫系统、神经系统，生物行为与精神心情状态，甚至是肠道内菌丛，都扮演着至关重大的角色。Rosbash、Hall，与 Young 三人的获奖，不仅同时肯定了已过世的Benzer与Konopka 对这领域的贡献，更让这基础研究里无数科学家一起努力的成果，一起被看见！下次长途飞行而受时差之苦，或是熬夜使生理时钟混乱而晕头转向时，或许也能想起，2017 年获奖的这三位诺贝尔桂冠学者穷毕生之力所一手奠基的这领域吧！
参考资料：
最先定序 period 的两篇论文：
Hall 与 Rosbash 实验室：Reddy P， Zehring WA， Wheeler DA， Pirrotta V， Hadfield C， Hall JC， Rosbash M. Molecular analysis of the period locus in Drosophila melanogaster and identification of a transcript involved in biological rhythms. Cell. 1984 Oct；38（3）:701-10.
Young 实验室：Bargiello TA， Jackson FR， Young MW. Restoration of circadian behavioural rhythms by gene transfer in Drosophila. Nature. 1984 Dec 20-1985 Jan 2；312（5996）:752-4.
最先发现果蝇周期发生改变而将基因定位到同一个基因座的Benzer 实验室：
Konopka RJ， Benzer S. Clock mutants of Drosophila melanogaster. Proc Natl Acad Sci U S A. 1971 Sep；68（9）:2112-6.
其他资料：
Panda S， Hogenesch JB， Kay SA. Circadian rhythms from flies to human. Nature. 2002 May 16；417（6886）:329-35. Review. PMID: 12015613
Ledord H， Callway E. Circadian clocks scoop Nobel prize. Nature. 2017 （550）:18.
Turek FW. Circadian clocks: Not your grandfather's clock. Science. 2016 Nov 25；354（6315）:992-993. Review. PMID: 27885003
Kolata G. 2017 Nobel Prize in Medicine goes to 3 Americans for body clock studies. The New York Times.
